김한빛

From Biocourse

1번.

겸상적혈구 빈혈증(sickle-cell anemia)은 사람의 적혈구 중 산소를 운반하는 역할을 담당하는 헤모글로빈의 이상으로 생기는 유전병이다. 대부분의 성인은 그들의 적혈구 내에 가장 일반적인 hemoglobin A(HbA)를 갖고 있다. 그러나 일부의 사람들은 헤모글로빈의 변이체들을 갖고 잇을 수 있는데, 그 중 잘 알려진 하나가 hemoglobin S(HbS)이다. HbS를 갖는 사람들의 적혈구는 상황에 따라 겸상적혈구(sickle-cell, 낫모양의 적혈구라는 뜻)가 되며 겸상적혈구빈혈(sickle- cell anemia)을 앓게된다. 이 유전병에 걸린 환자들의 적혈구는 혈액 내 산소농도가 낮을 때 겸상(sickl-shaped)형으로 된다. 이것이 겸상적혈구 환자의 모든 증상을 초래하게 된다. 겸상적혈구 빈혈증의 증상에는 적혈구 파괴로 인한 심한 빈혈증, 황달, 모세혈관이 막혀서 생기는 고통스러운 조직파괴(necrosis) 등이 있다. 겸상적혈구 빈혈증의 발생빈도는 약 100,000명당 8명으로 알려져 있는데, 어떤 집단에서는 이보다 훨씬 발생빈도가 높다( 아프리카 계열의 미국인에서는 600명당 1명, 히스패닉계 미국인에서는 1,000명~1,400명당 1명).

겸상적혈구는 빈혈증은 상염색체성 열성으로 유전되지만, 보인자의 경우도 산소농도가 매우 낮을 때나, 물질대사가 활발히 일어나는 부위의 모세혈관을 지날때 증상이 나타날 수도 있다. 겸상적혈구 빈혈증은 헤모글로빈의 베타사슬의 변이로 일어난다. 헤모글로빈 단백질의 서브유닛(subuniy)중 beta-서브유닛이 잘못되어 생기는 것이다. 이상이 있는 beta- 서브유닛을 가진 헤모글로빈을 Hs, 정상 헤모글로빈을 Hn이라고 하면, 

HnHn	정상 사슬(HbA)
HnHs	정상 사슬(HbA), 말라리아 병원체에 저항성
HsHs	변이 사슬(HbS), 겸상적혈구빈혈

위에서 보듯이 겸상적혈구 빈혈은 유전자 Hs가 호모로 결합된 HsHs인 경우에만 나타나는 것을 알 수 있다. 유전자 Hn과 Hs가 헤테로로 결합된 HnHs인 경우에는 산소의 농도가 극도로 낮은 경우에 일부 적혈구의 모양이 낫으로 뒤틀리는 경우가 있기는 하지만 대개의 경우는 정상적인 생활을 할 수 있다.

오히려 HnHs인 개체는 HnHn인 개체보다 말라리아에 대해서 저항성이 더 강한 것으로 보고 되었다. 이것은 말라리아가 유행하는 지역에서 유전자 Hs의 빈도가 늪은 이유가 될 것이다. 
또한 이것과 연관되어 많은 신체적인 결함이 일어날 수 있다. 예를들어 허약, 뇌손상, 관절약화, 콩팥손상, 류머티즘 등을 앓다가 대개의 경우에는 청소년기 전에 목숨을 잃게 된다.
겸상적혈구 빈혈증은 또한 말라리아에 대한 내성과도 관계 있는데, 이는 HbS가 말라리아에 대한 내성을 가지기 때문이다. 그러므로 HbS는 malaria가 있는 지역인 중앙아프리카나 지중해 연안, 중동 지역, 인도 지역에 살거나 그 지역에서 다른 지역으로 이주한 사람들의 후손들에게 비교적 흔한 질병입니다.

겸상적혈구 빈혈증의 진단은 산전진단이 매우 중요한데, 이 산전 진단법은 비교적 많이 발달되어 있다. 최근에는 태아의 양수검사뿐 아니라 초기 배아 상태의 세포에서도 중합효소 연쇄반응을 이용하여 진단이 가능하다.
겸상적혈구 빈혈증에 대한 완치법은 현재 존재하지 않는다. 하지만 hydroxyurea나 nitric oxide등의 약물을 이용한 치료법이 연구, 시도 중이며 골수이식도 도움이 될 수 있다. 또한 감염에 대한 대비도 해야 된다. 겸상적혈구 빈혈증은 치료보다도 예방이 더 중요할 수 있는데, 이는 산전 진단의 발달로 가능하다.

최근에는 겸상적혈구 빈혈증에 대한 치료법 및 산전 진단에 대한 연구가 계속 이루어지고 있다. 위에서 언급한 약물을 이용한 치료도 계속 연구되고 있으며, 리보자임(ribozyme)을 이용한 유전자 치료법이 현재 연구 중에 있다.

2번.

지중해 빈혈이란 유전적 결함으로 인해 적혈구 내의 헤모글로빈 기능에 장애를 일으키는 질환이다. 이상 헤모글로빈이 들어 있는 적혈구는 정상 적혈구보다 산소를 운반하는 능력도 떨어지고 수명도 짧다. 그에 따라 조직으로 공급되는 산소 양도 줄어든다.

지중해 빈혈이 있는 환자의 경우, 이렇게 부족해진 것들을 채우기 위해 정상 상태에서는 조혈 기능을 담당하지 않는 간과 비장에서도 적혈구를 만들어내게 된다. 골수 역시 과다한 기능으로 인해 넓어진다. 이 때문에 두개골과 안면의 뼈까지 두꺼워 진다. 간과 비장도 커지게 된다. 지중해 빈혈은 주로 지중해 지역과 중동, 동남아와 아프리카에서 많이 볼 수 있다.

지중해 빈혈의 원인으로는 정상 헤모글로빈 분자는 두 개의 알파 체인과 두 개의 베타 체인으로 이루어져 있으며, 각 체인은 서로 다른 유전자에 의해 만들어 진다. 이 질병은 헤모글로빈을 만드는 유전자가 잘못되어 알파나 베타 체인을 충분히 만들어내지 못하기 때문에 발생한다. 베타 체인에 이상이 있는 경우가 더 흔하다.

상염색체 열성 질환이므로 양쪽 부모에게 이상 유전자를 물려받는 경우 증상이 심하게 나타난다. 알파 체인을 만드는 데에는 네게의 유전자가 관여한다. 유전자 가운데 한 개에서 세 개만 이상을 보이는 환자들은 대부분 아무런 증상도 나타나지 않는다. 이와 달리 네 개 모두 이상이 있는 경우엔 태어나기 전에 사망한다.

3번.

HbA와 HbS의 베타사슬 아미노산 개수는 모두 146개이지만 그 서열에 있어서 단 하나의 차이가 난다.

 

                                        1    2    3    4      5    6    7 
HbA의 베타사슬 : NH2-Val-His-Leu-Thr-Pro-Glu-Glu-․․․ 
HbS의 베타사슬 :　NH2-Val-His-Leu-Thr-Pro-Val-Glu-․․․

 

 

즉 HbS의 경우 아미노산 염기서열 중 6번째 존재하는 글루탐산(glutamic acid)이 발린(valine)으로 바뀌면서 증상이 일어나는 것이다. 

이러한 돌연변이는 글루탐산에 대한 코돈 중에서 하나의 염기가 바뀌어 발린에 대한 코돈으로 변화되었기 때문에 생긴 것이다. 

정상 DNA GTT CAT TTG ACT CCT GAA GAG ...

         CAA GTA AAC TGA GGA CTT CTC .....

정상 mRNA GUU CAU UUG ACU CCU GAA GAG .......

정상 베타 Val His Leu Thr Pro Glu Glu ......

----------------------------------------------------------------------------------

겸상 DNA GTT CAT TTG ACT CCT GTA GAG ...... 
         
          CAA GTA AAC TGA GGA CAT CTC ..... 

겸상 mRNA GUU CAU UUG ACU CCU GUA GAG ......

겸상 베타 Val His Leu Thr Pro Val Glu ......

일종의 점 돌연변이(point mutation)가 일어난 것이다.




4번. 

단 하나의 염기와 단 하나의 아미노산 교체로 인해 이러한 큰 차이를 보이는 것은 글루탐산과 발린 이 두 아미노산의 성질이 매우 다르다는 사실에 있다

글루탐산은 친수성 아미노산이고, 발린은 소수성 아미노산이다. 즉, 원래의 헤모글로빈을 만들며 친수성의 글루탐산은 베타사슬의 표면에 자연스럽게 노출된다. 
그러나 글루탐산 대신에 들어간 발린은 소수성 아미노산이기 때문에 베타사슬의 한 표면에 물을 싫어하는 소수성 부위가 생기는 것이다. 이것은 전체적인 분자의 성질에 매우 큰 변화를 일으키게 된다.


5번. 

정상 아미노산 염기서열 중 6번째 존재하는 글루탐산(glutamic acid)이 발린(valine)으로 바뀌면서 일어난다.